Будущее. В городе Метрополис, где живут люди и роботы, властвуют жёсткие общественные структуры, а беспорядки и вспышки насилия усиливаются с каждым днём. В поисках доктора Лотона, которого подозревают в торговле органами, детектив Сюнсаку Бан и его племянник Кэнъити прибывают в Метрополис. В лаборатории Лотона Кэнъити обнаруживает странную девушку.

2046-й год. Громкое убийство приоткрывает завесу тайны над существованием киборгов «третьего типа» настолько сложно организованных, что они с легкостью могут сойти за людей. Общество сотрясает вспышка ненависти к андроидам, определенными кругами умело разжигаются - шовинистские настроения. Детективы Росс Силибус и Наоми Армитаж распутывают клубок правительственных заговоров и убийств на почве использования секретных разработок. Ситуация резко осложняется, когда враги узнают главный секрет Армитаж: она тоже Киборг «третьего типа»!

2005 год. На фоне массовых протестов против фармацевтической компании WilPharma сотрудница правозащитной организации TerraSave Клэр Рэдфилд прибывает в аэропорт Харвардвиля. Внезапно рядом падает самолёт, который оказывается полон заражёнными T-вирусом — здание аэропорта заполоняют толпы зомби. К месту катастрофы подтягиваются военные, среди которых оказывается и Леон С. Кеннеди. Вместе с отрядом спецназа он спасает Клэр и группу выживших, в том числе сенатора Рона Дэвиса, который всячески поддерживает WilPharma.

Наоми Армитаж и Росс Силибус укрылись под вымышленными фамилиями на Марсе и тихо растят дочку Йоко. Однако спокойной семейной жизни проходит конец, когда одном из земных предприятий по производству антиматерии происходит бунт роботов. Армитаж узнает, что восстание - лишь повод для сокрытия информации о разработке новых роботов «третьего типа». Наоми отправляется на Землю, чтобы вычислить организаторов мрачной затеи, и встречает на своем пути самого сильного противника из всех, что ей когда-либо попадались: собственные копии!